1

Тема: Радодиагностика Онкозаболеваний Радиоактивно Меченными Полипептидами

Глубокоуважаемый Андрей Алексеевич. Я хирург, но хочу задать вопросы по радиологии. Диагностичесвая значимость In 111 октреатида связана с "экспрессией" его на соматостатиновых рецепторах карциноидов, при медуллярном раке щитовидной железы. Что означает- "экспрессия"? В одних публикациях пишут накопление в опухоли, в других-экспрессия. Почему меченный октреатид не задерживается на долго на мембранах здоровых клеток/ скажем поджелудочной, щитовидной железы/, а при контакте с опухолью задерживается дольше, происходит что? 1. Связь октреатида с мембранным рецептором опухоли более плотная, устойчивая по времени? 2. Октреатид проникает через мембрану опухолевой клетки и фиксируется в органоидах? Вопрос этот для меня не праздный. Дело в том, что я предлагаю для диагностики и ,возможно в дальнейшем лечении/ дифференцированных форм рака щитовидной железы использовать радиоактивно меченный тиреотропный гормон человека. Обоснование: в послеоперационном периоде проводим супрессону гормонотерапию- подавляем выработку ТТГ. При лечении I131 отдаленных метастазов применяется рекомбинантный ТТГ для стимуляции радиозахвата. Т.е. стимулирующее действие на гормонообразующую функцию ВДРЩЖ, а также рост опухолевых клеток не подвергается сомнению. Рецепторы на опухолевых клетка ВДРЩЖ есть/ во всяком случае при фолликулярном раке/. Так почему не попробовать, по аналогии с октреатидом, провести исследования с радио меченным ТТГ? Зарание благодарен за ответ.  С уважением, Валерий Владимирович.

2

Re: Радодиагностика Онкозаболеваний Радиоактивно Меченными Полипептидами

Валерий Владимирович!
Молекулярные механизы, лежащие в основе получения визуальной информации радиоизотопными методами с применением Октреатида, меченного индием-111 и йод-131 совершенно различные. Октреатид - пептидный коплекс (синтетический аналог соматостатина,  обладающий сходными с ним фармакологическими свойствами, но значительно большей продолжительностью действия. Октреотид взаимодействует со специфическими рецепторами соматостатина в различных тканях, отнесённых к APUD-системе. Вы совершенно правы в том, что данная субстанция именно образует достаточно устойчивую связь со специфическими рецепторами клеточной мембраны. Термин "Экспрессия" в молекулярной биологии подразумевает реализацию генетической информации в виде белка или РНК, в более широком смысле употребим в понятии силы выражености проявления какого-либо свойства, действия и т.д.  А вот йод-131 (как и другие изотопы йода) попадает в клетку в результате активного транспорта, обеспеченного наличием на мембране тиреоцита и высокодифференцированных опухолей ЩЖ, натрий/йодного "насоса", включаясь в метаболизм клетки (синтез тиреоглобулина). Нет никакого смысла метить молекулу ТТГ.

3

Re: Радодиагностика Онкозаболеваний Радиоактивно Меченными Полипептидами

Уважаемый Андрей Алексеевич! Спасибо, что Вы ответили на мой вопрос.
Мне понятно, что механизмы  действия октреотида In-111 и йод-131 различны.  Понятно, что рецептор к соматостатину расположен на мембранах клеток, и что механизм/физиологический/ действия гормона с рецептором осуществляется через активацию мембранного фермента- аденилатциклазу, который способствует образованию из аденозинтрифосфорной кислоты циклического 3,5-аденозинмонофосфата, дальше активация протеинкиназы, реализующую действия гормона.  Известно, что обнаружено 5 видов рецепторов к соматостатину, что рецепторы обладают выраженной специфичностью, как , впрочем, и рецепторы к питуитарным гормонам. А механизм поглощения тиреоцитами йод-131 это натрий/йодный «насос».
Но все же. Как пришли к радиооктреотиду? В лечении карциноидного синдрома использовали свойство соматостатина блокировать выработку биоактивных полипептидов и гормонов/ соматотропного в том числе!/. Но природный соматостатин имеет малое время жизни, по-этому, использовали аналоги: сандостатин и октреотид. Для визуализации рецепции решили пометить октреотид. С начала метили йодом -123, но период полураспада йод-123 оказался слишком коротким, стали метить индий -111, который через 24 часа в количестве 90% обнаруживается в моче, а остаток фиксируется карциноидом. Вот тут и начинается путаница: в одних статьях этот феномен называют поглощением опухолью радиопрепарата, в других-экспрессией радиопрепарата. Экспрессия / если говорить о рецепторах/ это появление, увеличение количества спец. рецепторов на мембране  клетки при определенном ее состоянии, определяемым состоянием гомеостаза на текущий момент времени. Т.е. количество рецепторов величина не постоянная, на клеточной мембране одновременно находится множество различных рецепторов в разном количестве.
Вопрос- а какое отношение все это имеет к вопросу: октреотид поглощается клетками карциноида или экспрессируется? С моей точки зрения –прямое. Ведь разница принципиальна. Одно дело, когда меченный октреотид комплексирует с соматостатиновым рецептором /ССР/ на поверхности мембраны клетки, другое- если он фиксируется внутри клетки/ кстати так работают стероидные гормоны и гормоны щитовидной железы, проникая через клеточную мембрану и фиксируясь в ядре клетки/.В первом случае объяснить остаточное «свечение» карциноида невозможно, т.к. карциноид и здоровые клетки, скажем, поджелудочной железы имеют ССР. Если экспрессия ССР в карциноиде-значительное увеличение ССР должно привести к повышенному»захвату» препарата,а фон от здоровых клеток? И тогда время комплексования с ССР и декомплексования у здоровой и карциноидной клетки должно быть разным, иначе остаточного «свечения» не произойдет, вместе с исчезновением фона исчезнет и «свечение»карциноида,сканограмма будет неинформативна. Во втором случае: если октреотид проникает через клеточную мембрану, фиксируясь в органоидах клетки карциноида/ а такую возможность можно допустить теоретически, т.к. клетка карциноида все же отличается от здоровой/все бъясняется легче. Радиопрепарат проходит сосудистую фазу, затем фазу комплексации и декомплексации с ССР здоровых клеток и ССР карциноида , но с проникновением комплекса «октреотид+ССР» в цитоплазму карциноида, затем идет фаза выведения препарата из организма, а в карциноиде -«остаточное свечение»- визуализация. Этот феномен можно было бы подтвердить с помощью гистоавторадиографии, но в литературе таких данных не нашел.
Вопрос- к чему такие подробности и рассуждения?
На сегодняшний день, все известные радиоизотопы, применяемые в диагностике и лечении ДРЩЖ- дифференцированного рака щит.железы не являются специфичными для ДРЩЖ, а йод-131 преимущественно поглощается здоровыми клетками тиреоида , осуществляя так называемый конкурентный захват изотопа/ исключая токсическую аденому/.  Т.е. нет радиофармпрепарата, который поглощался бы опухолевым тиреоцитом но не поглощался здоровым тиреоцитом.  Поэтому  радиодиагностика первичной опухоли тиреоида неэффективна, а возможность выявления отдаленных метастазов и их радиолечение появляется только после тотальной тиреоидэктомии с последующей абляцией возможных остатков здоровой тиреоидной ткани. Однако, натрий/йодный « насос» и тогда / чаще при папиллярном раке/ не срабатывает в нужной мере. Причина тому супрессорная доза Т4, / в результате супрессии- коцентрация ТТГ сыворотки крови стремится к 0/ и слабая гормонообразующая способность папиллярной опухоли. Устраняется ,на сегодняшний день, это препятствие:  либо отменой гормонотерапии, либо проведением курса стимуляции гормональной  функции метастазов с помощью рекомбинантного  человеческого ТТГ.  Логика подсказывает, что ТТГ играет важную роль в течение и развитии онкопроцесса. 
Физиологический процесс регулирования гормональной функции, органообразующей функции и функции дифференцирования тиреоцита с помощью ТТГ  осуществляется его соединением с трансмембранным рецептором, через передачу выше описанного процесса. После чего молекула ТТГ покидает рецептор тиреоцита, утилизируется в печени, часть выводится почками.  Т.е. в здоровую клетку ТТГ не проникает. Но почему нельзя предположить, что опухолевая клетка взаимодействует с ТТГ по иному.  Ведь опухолевая клетка от здоровой  отличается.  Существует же механизм рецепции, при котором в норме рецептор находится в протоплазме клетки, а взаимодействие гормона с его рецептором происходит в ядре клетки / так действуют стероидные гормоны и гормоны щит. железы, извиняюсь за повторение/.  В литературе имеется сообщение о эксперементе применения ТТГ-I123 и ТТГ-I125 на мышах, которым были привиты клетки опухоли РТС-1 с «положительным ТТГ рецептором». Во всех случаях имелось поглощение опухолью радиоактивного ТТГ с высокой удельной активностью через 2 часа./Альберто Синьоре  Cancer  biotherapy @ radiopharmaceuticals. Volume 19,Number 1,2004.  В итоге, речь идет о том, что дифференцированные опухоли находятся под влиянием гуморальных регулирующих факторов к которым относятся гормоны аденогипофиза / тропные, соматостатин/. Механизм регуляции осуществляется через специфические рецепторы и он един как для стимуляторов/тропных гормонов/ , так и для блокаторов/соматостатина/для всех органов-мишений. И в настоящее время для визуализации опухолей используется только блокатор- соматостатин. Почему не использовать стимуляторы?
Вы наверное скажите, что я предлагаю эксперемент? Да, но эксперемент для кого? Для врача- да, эксперемент. А для гипотетического больного?  Больной с отдаленными метастазами ДРЩЖ, после тиреоидэктомии все равно получит дозу йод 131 и стимуляцию в/в введением нерадиоактивного ТТГ. А введение  меченного ТТГ будет для него хуже? Он получит два в одном. И меченный ТТГ производится, правда применяется в радиорецепторном методе определения тиреостимулирующих антител. Нужен  только стерильный вариант радиофармпрепарата, разрешение на клинический эксперемент.  Если гипотеза верна, то абляции остатков здоровой ткани железы не произойдет, но будет зарегистрирована транзиторная фаза и фаза комплексования ТТГ с  рецептором ТТГ, а метастазы- поглотят меченный ТТГ. Получим препарат с эксклюзивным поглощением для ДРЩЖ, возможность дооперационной радиодиагностики. Дальше- в очередь встанут все питуитарные гормоны. Как Вы думаете?
  С уважением  Валерий Владимирович.